Descubren la función de la histona H1 como estabilizadora del genoma

La H1 previene la inestabilidad genómica y la hiperrecombinación, una de las marcas típicas de los tumores. Los científicos del Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB) del CSIC y del IRB Barcelona publican sus resultados en Nature Communications.


Cromosomas politénicos de Drosophila. En un círculo amarillo, el cromocentro, región donde se acumula la heterocromatina. Imagen: Jordi Bernués, IBMB CSIC.Científicos del Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB) del CSIC y del IRB Barcelona han identificado una función, hasta ahora no descrita, de la histona H1. A la H1 se la conoce por su papel estructural en el genoma pero su función era hasta ahora desconocida.

La H1, explican los científicos, previene la inestabilidad del genoma. Su presencia es esencial para prevenir y eliminar estructuras anormales en la heterocromatina, una de las regiones más silenciadas, y compactadas del genoma. El trabajo, liderado por los científicos Ferran Azorín y Jordi Bernués, se publica en Nature Communications.

La H1 es esencial para la supervivencia

El equipo dirigido por Ferran Azorín ha estudiado el papel de la H1 con la mosca Drosophila, modelo habitual de laboratorio. La ventaja de Drosophila, además, es que sólo tiene una H1, lo que simplifica el estudio - en los mamíferos hay hasta siete isoformas de la H1.

Con técnicas de manipulación genética, obtuvieron ejemplares de Drosophila que carecían de H1 en todo el organismo. El resultado era que los animales no podían sobrevivir, lo que confirma que, sea lo que sea que haga la H1, es esencial para la supervivencia del animal.

El paso siguiente fue obtener moscas a las que les faltaba la H1 sólo en un órgano (el ala), lo que se tradujo en malformaciones y una degeneración general en el órgano. Un posterior análisis celular reveló que en el órgano sin H1 se daba una muerte celular (apoptosis) generalizada.

Entonces centraron el estudio a nivel celular. Tal como explican Ferran Azorín y Jordi Bernués, cuando se eliminaba la histona H1, “se producía un intenso daño genómico en forma de múltiples roturas de la doble cadena de ADN que producían inestabilidad genómica”.

Y es que, aclaran, al haber tantas roturas, las reparaciones se acaban realizando por lugares inadecuados, lo que deriva en daño celular. “Nos preguntábamos si esto sucedía en todas partes. Los análisis mostraron que no, que se da especialmente en una zona del genoma: la heterocromatina”.

Se desilencia la heterocromatina

La heterocromatina es la parte más compactada y menos rica en genes, pero la más silenciada: sus genes no se expresan ni está previsto que se expresen y, hasta donde se sabe, su papel es estructural. Lo que han podido ver los científicos es que la ausencia de H1 y el daño celular resultante va acompañado de la expresión de los genes y de los retrotransposones de la heterocromatina.

“Por primera vez”, explica Bernués, “hemos observado que este daño se debe a la formación de híbridos ARN:ADN, los llamados R-loops: estructuras que se forman cuando una cadena recién formada de ARN se hibrida con la cadena de ADN transcrita, dejando la cadena de ADN no transcrita suelta, sin hibridar“.

“Nuestros resultados demuestran que el daño en el ADN, la inestabilidad genómica y la muerte celular inducidas por la ausencia de H1 están directamente relacionados con la formación de estos híbridos”, explican los autores en su estudio.

Ahora bien, no se produjo daño celular cuando los científicos alteraron la heterocromatina por otros medios (depleción de la proteína HP1a específica de la heterocromatina). “Las mismas secuencias se transcriben pero en este caso no se produce daño a causa de los R-loops porque la histona H1 sigue estando allí”, explican los científicos.

“Pensamos que la H1 debe desencadenar o ser una pieza esencial de algún tipo de mecanismo protector”.
Los híbridos ARN:ADN se forman en ocasiones de forma natural. Pero la formación sin control, como sucede en ausencia de H1, es una fuente de inestabilidad genómica muy importante y es, además, una de las marcas típicas de los tumores.

De hecho, se ha visto que en algunas líneas celulares cancerosas hay una disminución de la H1. Aunque se trata de una investigación muy preliminar, el trabajo puede aportar nueva luz sobre qué mecanismos están implicados en la inestabilidad genómica y la hiperrecombinación de algunos tipos de cáncer.

Artículo de referencia:

Aleix Bayona-Feliu, Anna Casas-Lamesa, Oscar Reina, Jordi Bernués and Fernando Azorín. Linker histone H1 prevents R-loop accumulation and genome instability in heterochromatin.  Nature Communications (2017) doi: 10.1038/s41467-017-00338-5

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