Identifican compuestos químicos como posibles inductores de enfermedades inflamatorias intestinales

Un equipo del Instituto de Química Avanzada de Catalunya (IQAC-CSIC), dirigido por Amadeu Llebaria, ha participado en el estudio, que se publica en la revista Cell. Las moléculas identificadas se caracterizan por incluir en su estructura un anillo de oxazol, y se ha demostrado que desencadenan procesos de inflamación del tracto intestinal. Pueden proceder de la dieta o de la microbiota del sistema digestivo.

Los compuestos identificados se caracterizan por tener en su estructura un anillo de oxazol (en el centro de la imagen), y pueden provenir de algunos componentes de alimentos, productos de uso agrícola y compuestos derivados de las microcinas, producidas por las bacterias del sistema digestivo, como la microcina B17, producida por las bacteria E.coliLos estudios genómicos han identificado numerosas regiones del genoma asociadas al riesgo de desarrollar enfermedades inflamatorias intestinales, como la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn. Estas enfermedades tienen una elevada incidencia (sólo en Europa se estima que afectan a 2,6 millones de personas) y difícil tratamiento. Sin embargo, los estudios epidemiológicos subrayan que, además del factor genético, en la aparición de estas enfermedades probablemente intervienen factores ambientales que aún no están bien definidos.

Ahora, un trabajo con participación de Carme Serra y Amadeu Llebaria, investigadores del Instituto de Química Avanzada de Catalunya (IQAC) del CSIC, ha revelado uno de esos posibles factores ambientales: unos compuestos aromáticos heterocíclicos que se caracterizan por tener en su estructura un anillo de oxazol.

Entre esos compuestos químicos hay algunos componentes de alimentos, productos de uso agrícola y compuestos derivados de las microcinas, producidas por las bacterias del sistema digestivo, como la microcina B17. La B17 es una toxina peptídica que produce la bacteria E. coli para defenderse de otras bacterias intestinales.

El trabajo, que se publica en la revista Cell, está dirigido por Richard S. Blumberg del Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School (Boston, EEUU) y ha contado con la participación de otros equipos y hospitales de los EE.UU y del Reino Unido.

Los científicos han evaluado la actividad de diversos compuestos que contienen estructuras de oxazol sobre células y sobre modelos animales. Y han visto que algunos de ellos, no todos, desencadenan un proceso inflamatorio que altera la respuesta inmunitaria, a través de una serie de mecanismos biológicos que han sido caracterizados en esta investigación.

“El trabajo abre muchas y nuevas preguntas”, apunta Amadeu Llebaria, quien encabeza el equipo MCS y el laboratorio de Química Médica en el IQAC, especializado en el estudio, identificación y síntesis de moléculas bioactivas.  “El hecho de que los derivados de las microcinas, producidas por la microbiota intestinal, estén ligados a la inflamación enlaza con los numerosos estudios que apuntan al papel que tiene la microbiota sobre el sistema inmunitario en el desarrollo de enfermedades”.

Activan la enzima IDO-1

Otro aspecto interesante es que, entre los mecanismos desencadenados por estos compuestos oxazólicos que conducen a la inflamación, está la activación de la enzima IDO-1 (indoleamina-2,3-oxigenasa 1), que oxida el triptófano, un aminoácido esencial, produciendo una serie de moléculas que regulan la activación y desactivación del sistema inmune. Los investigadores han visto que algunos oxazoles activan la IDO-1 induciendo una sobreoxidación del triptófano, que afecta a otros receptores como el AhR (receptor de hidrocarburos de arilo), lo que finalmente altera negativamente un mecanismo inmunitario protector en las células epiteliales del instestino.

Este dato es revelador, dice Amadeu Llebaria, porque “de hecho, numerosos cánceres poseen una alta actividad de IDO-1 y la inhibición de esta enzima se está investigando en inmuno-oncología en nuevas terapias contra diferentes tipos de cáncer, en combinación con anticuerpos”.

Pero, a pesar de las expectativas, muchos ensayos han fracasado en fases clínicas muy avanzadas por causas desconocidas El descubrimiento de que estos compuestos con oxazol, que pueden estar llegando a través de la dieta y de la microbiota, están activando la enzima IDO-1 podría tener su relevancia en la baja eficacia de las inmunoterapias combinadas en algunos pacientes. “Son factores cuya influencia no se conoce bien, que no se controlan y que pueden ser determinantes en los tratamientos clínicos” afirma Llebaria.

En resumen, en el trabajo se descubre una conexión entre la presencia en el intestino de algunos compuestos químicos procedentes de la dieta o de la microbiota y las enfermedades inflamatorias intestinales. Además se definen los mecanismos a través de los cuales los oxazoles afectan al sistema inmunitario, que abren nuevas perspectivas en la investigación básica para entender estos procesos y el desarrollo de futuras terapias.

Artículo de referencia:
Dietary and microbial oxazoles induce intestinal inflammation by modulating aryl hydrocarbon receptor responses. Shankar S. Iyer, Thomas Gensollen, Amit Gandhi, Sungwhan F. Oh, Joanna F. Neves, Frederic Collin, Richard Lavin, Carme Serra, Jonathan Glickman, Punyanganie S. A. de Silva, R. Balfour Sartor, Gurdyal Besra, Russell Hauser, , Anthony Maxwell, Amadeu Llebaria, Richard S. Blumberg.  Cell, DOI: 10.1016/j.cell.2018.04.037  https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30568-3

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